CDD:CHFR通过稳定ZEB1调节三阴性乳腺癌的化疗耐药性

三阴性乳腺癌(TNBC)化疗耐药性或放疗耐药性是治疗失败的主要原因。作者和其他人之前发现锌指e盒子结合同源盒1(ZEB1)这是导致这些阻力的巨大驱动因素。然而，如何在细胞周期过程中动态调整？ZEB1内在表达尚不清楚。这里，结合亲和力纯化、质谱和TCGA分析确定了与细胞周期相关的细胞周期E3泛素连接酶、叉头和环指域检查点(CHFR)，作为TNBC中ZEB1关键负调控因素。

功能研究表明，CHFR泛素化与泛素化ZEB1的表达相关并降低ZEB1的表达，CHFR通过ZEB1抑制脂肪酸合酶(FASN)表达，导致TNBC细胞在化疗下死亡。有趣的是，临床试验HDAC小分子抑制剂Trichostatina(TSA)可以增加CHFR表达不依赖于组蛋白乙酰化，从而使ZEB1并使不稳定TNBC耐药细胞对传统化疗敏感。在基底样乳腺癌患者中，CHFR水平与生存率显著相关。这项研究表明靶向。CHFR-ZEB1耐药性恶性乳腺癌的治疗潜力。

恶性乳腺癌如三阴性乳腺癌(TNBC)常引起临床耐药性，无合适的药物靶点。药物组合已被证明能消除耐药性癌症。E-box-bindinghomeobox1(ZEB1)蛋白质是诱导癌细胞上皮间质转化和细胞可塑性的关键转录因子。ZEB1也有报道将非侵袭性乳腺癌细胞转化为高度恶性干细胞(CSCs)。此外，作者和其他人最近证实，ZEB1蛋白质能促进乳腺癌对放疗和化疗的耐药性。一般来说，ZEB1尽管乳腺癌的高表现是导致乳腺癌死亡的巨大驱动因素ZEB1调整机制仍然知之甚少。此前，作者发现ZEB1动态调节细胞周期过程。G2/M期到G1期，ZEB1但是蛋白质显著降低mRNA水平没有改变。然而，这使得ZEB1蛋白质快速消失的失活信号或调节因素仍不清楚。在本研究中，作者进行了综合分析，以识别zeb1结合E3泛素连接酶、叉头和环指域检查点(CHFR)。

因为CpG甲基化和组蛋白去乙酰化，CHFR许多原发癌症，包括乳腺癌，都是沉默的。CHFR表达一致，CHFR阻断细胞周期进展或抑制转移在抑制中起着重要作用。然而，目前尚不清楚CHFR表达是否有利于治疗耐药乳腺癌。CHFR在胃癌G2/M高度甲基化和沉默，推测CHFR是ZEB1的E3通过在TNBC中稳定ZEB1发挥抑癌作用。

在这项工作中，作者发现小分子组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂TrichostatinA(TSA)通过直接与CHFR结合，显著提高CHFR蛋白质的表达不依赖于HDAC酶活性。更重要的是，这些发现是靶向的CHFR-zeb1信号明确了以前未知的信号CHFR并建立了功能TSA阿霉素等联合化疗药物(DOX)、紫杉醇或氟尿嘧啶(5-FU)治疗TNBC潜在的治疗策略。

TNBC(或基底乳腺癌)仍然是乳腺癌最具挑战性的亚型治疗。到目前为止，针对特定分子靶点的治疗很少TNBC常规化疗仍然是治疗患者预后有意义的临床改善的标准。TNBC细胞是一个高度异质性的群体。不同亚群的细胞有自己的特点，有些可能分化得更好，有些可能表现出来csc这些特征共同促进了细胞的可塑性。增强的细胞可塑性已被证明是恶性发展和耐药性复发的重要驱动力。通过细胞的可塑性，细胞不断转换状态，以适应不断变化的微环境，从而导致治疗的耐药性。最近的研究表明，ZEB1它是调节细胞可塑性的最关键因素之一。

作者之前的研究结果表明，ZEB1在TNBC放疗耐药性起着重要作用，ZEB1表达在细胞周期的不同阶段动态分布。此外，本研究发现，不同细胞周期的细胞对阿霉素等常规化疗药物表现出不同程度的耐药性ZEB1一致的表达水平。ZEB1在进展过程中动态调控的机制可能解释了为什么ZEB1操纵可塑性/异质性导致细胞耐药性和复发。(生物谷Bioon.com）

参考文献

HongLuoetl.CHFRregulateschemoresistanceintriple-negativebreastcancerthroughdestabilizingZEB1.CellDeathDis.2021Aug30;12(9)：820.doi：10.1038/s41419-021-04114-8.